เขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าห้วยขาแข้ง มีอาณาเขตคลุมท้องที่ตำบลระบำ ตำบลป่าอ้อ อำเภอลานสัก ตำบลคอกควาย ตำบลแก่นมะกรูด อำเภอบ้านไร่ ตำบลทองหลาง อำเภอห้วยคต จังหวัดอุทัยธานี และตำบล แม่ละมุ้ง อำเภออุ้มผาง จังหวัดตาก มีเนื้อที่ประมาณ 1,752,669 ไร่ หรือ 2,800 ตารางกิโลเมตร สภาพป่า ส่วนใหญ่ยังสมบูรณ์เป็นบริเวณที่ลุ่มริมห้วยขาแข้ง และห้วยใหญ่ ป่าดงดิบชื้น มียอดเขาสูงเป็นเนิน ป่าเต็งรัง สลับกับทุ่งหญ้าหย่อมเล็กมีอยู่บ้าง พื้นที่ติดต่อกับเขตรักษาพันธุ์สัตว์ทุ่งใหญ่นเรศวร จังหวัดกาญจนบุรี สัตว์ป่าชุกชุมบางชนิดหายากและใกล้จะสูญพันธุ์ เช่น ควายป่า แรด ช้างป่า วัวแดง กระทิง กวาง เก้ง หมูป่า ลิง ชะนี หมี ค่าง สมเสร็จ เสือชนิดต่าง ๆ นกยูง ไก่ฟ้า ไก่ป่า และ นกชนิดต่าง ๆ ซึ่งอาศัย อยู่ตามโป่งต่าง ๆ ซึ่งมีหลายโป่ง นอกจากนี้ในเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าห้วยขาแข้ง ยังมีน้ำตกโจน ซึ่งตั้งอยู่ ห่างจากที่ทำการฯ ประมาณ 8 กิโลเมตร น้ำตกนี้มีน้ำไหลตลอดปี เป็นส่วนหนึ่งของลำห้วยทับเสลาที่ ไหลผ่านช่องเขาแคบ ๆ และเปลี่ยนระดับจนเกิดเป็นน้ำตกสูงประมาณ 50 เมตร ป่าห้วยขาแข้งได้รับการ ประกาศเป็นเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่า เมื่อวันที่ 26 สิงหาคม 2515 และได้รับการประกาศให้เป็นมรดกทาง ธรรมชาติของโลก เมื่อวันที่ 13 ธันวาคม 2534